Translation vom Labor zum Patienten

Exploiting liquid biopsies to advance cancer precision medicine (EXLIQUID)

Koordinatoren: Prof. WInter (Mü) / Prof. Sültmann (HD)/ Prof. Tinhofer-Keilholz (B)

Beteiligte DKTK sites: Berlin, Dresden, Essen/Düsseldorf, Frankfurt/Mainz, Freiburg, Heidelberg, Tübingen

Projektstart: 2021

The project will carry out a large-scale multicenter liquid biopsy study that complements the MASTER program and local The project will carry out a large-scale multicenter liquid biopsy study that complements the MASTER program and local profiling programs at all DKTK partner sites. A repository of blood samples collected at baseline and under pressure of molecularly targeted therapies will be established. Diagnostic tools will be developed for tracking cell-free DNA-based biomarkers as indicators of molecular treatment effectiveness and resistance, as well as robust assays for profiling blood biomarkers in cancer patients. This initiative will substantially accelerate the development of liquid biopsy-based biomarkers for therapy selection and monitoring and significantly advance precision oncology programs.

Machine-learning based predictors for anti-angiogenic agents (RAMTAS): Identification of a predictive multi-parametric signature for the efficacy of an anti-angiogenic therapy in metastatic colorectal cancer (mCRC) using supervised machine-learning techniques

Koordinatoren: Prof. Stintzing /Prof. Kasper

Beteiligte DKTK sites: Berlin, Essen/Düsseldorf, Frankfurt/Mainz

Projektstart: 2020

Anti-angiogene Substanzen sind Eckpfeiler in der medikamentösen Therapie von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mKRK). Trotz intensiver Bemühungen in den letzten Jahren fehlen weiterhin prädiktive Biomarker, die eine Wirksamkeit dieser Medikamente vorhersagen lassen. Komplexe Interaktionen zwischen den Tumorzellen und dem umgebenden Stroma erschwerten die Identifikation geeigneter Biomarker bisher.

Ziel des studienbegleitenden Forschungsprojektes „RAMTAS“ ist die Identifikation einer molekularen Signatur bei Patienten mit mKRK, die ein Ansprechen auf eine anti-angiogene Therapie vorhersagen lässt. Hierfür werden Tumor- und Blutproben aus einer in der AIO durchgeführten klinischen Phase II Studie (RAMTAS, NCT03520946) analysiert, die den Einsatz eines monoklonalen Antikörpers gegen den Vaskulären Endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor-2 (VEGF-R2) untersucht. Dieser Rezeptor spielt eine entscheidende Rolle bei der Neo-Angiogenese von Tumoren und ist eine attraktive Zielstruktur für moderne molekulare Medikamente.

Besonderer Fokus liegt auf der Analyse von somatischen Genmutationen, Genexpressionsprofilen sowie post-translationalen Proteinmodifikationen. Durch IT-gestütztes maschinelles Lernen und „Data mining“ gelingt es zudem die komplexen Interaktionen zwischen den einzelnen Profilen besser zu verstehen sowie die prädiktive Wertigkeit bezüglich der Wirksamkeit der anti-angiogenen Substanz zu explorieren und zu validieren.

Targeting recurrent cancer mutations by TCR gene therapy (NEO-ATT): Clinical development of lead NEOantigen-specific T cell receptors for Adoptive T cell Therapy of solid tumors

Koordinatoren: Prof. Willimsky/ Prof. Blankenstein/ Prof. Offrinka

Beteiligte DKTK sites: Berlin, Essen/Düsseldorf, Frankfurt/Mainz, Heidelberg

Projektstart: 2019

Krebs ist eine Erkrankung der Gene, die Krebszellen unterscheiden sich von gutartigen Zellen durch neu aufgetretene genetische Veränderungen. Solche somatischen Mutationen führen zur Bildung von Eiweißen, die für den individuellen Tumor spezifische Strukturmerkmale aufweisen und teilweise für die Entartung der Krebszelle verantwortlich sind. Dabei hat die Checkpoint-Blockade bei soliden Tumoren mit hoher Mutationslast therapeutische Erfolge gezeigt, da hier vornehmlich T-Zellen reaktiviert werden, die spezifisch diese als Neoantigene bezeichneten Merkmale erkennen und die Tumorzellen zerstören. Bei Patienten, deren Tumore eine geringe Zahl von Erbgutveränderungen erworben haben, ist dies jedoch erschwert. Für solche weniger immunogenen Tumore, wie beispielsweise das duktale Adenokarzinom des Pankreas und Glioblastome, könnte das Targeting von Krebsmutationen durch T-Zell-Rezeptor Gentherapie eine geeignetere Strategie sein.

Während der Einsatz gentechnisch veränderter T-Zellen für die adoptive Therapie in Europa noch mit Skepsis betrachtet wird, verzeichnete die CAR-T-Zell-Therapie (CAR steht für Chimeric Antigen Receptor) in den USA bereits substantiellen Erfolg und lieferte den Machbarkeitsnachweis für den klinischen und kommerziellen Einsatz solcher Strategien.

Im Rahmen einer Förderung durch die Deutsche Krebshilfe (Förderprogramm Translationale Onkologie) wurde bereits eine Reihe von HLA-A*02:01-restringierten T-Zell-Rezeptoren für verschiedene rekurrente und patienten-spezifische Mutationen identifiziert. Aufbauend auf diesen Ergebnissen werden im DKTK Forschungsprojekt „NEO-ATT“ Neoepitope für die zielgerichtete Therapie in Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastomen und Melanomen mit T-Zell-Rezeptor-modifizierten T-Zellen untersucht. Anhand von Anti-Tumor-Wirksamkeitstests in klinisch relevanten in vivo Modellen soll ein T-Zell-Rezeptor für die GMP-konforme Retrovirusproduktion ausgewählt werden. Die anschließende Herstellung der T-Zellprodukte unter GMP-Bedingungen wird derzeit weiter etabliert und soll die Erstanwendung am Menschen ermöglichen.

Weiterhin wird die Erkennung von Antigenen, die mittels eines serologischen Verfahrens (SEREX) identifiziert wurden, durch MHC Klasse II restringierte CD4-positive (CD4+) T-Helferzellen untersucht. Zudem soll ein präklinischer Wirksamkeitsnachweis für den kombinatorischen Einsatz von mutationsspezifischen zytotoxischen (CD8+) T-Zellen und tumorspezifischen CD4+ T-Helferzellen erbracht werden. Tumor-spezifische CD4+ T-Zellen sind für eine optimale CD8+ T-Effektorzellantwort wichtig und helfen, dem Entkommen einer Immunantwort z.B. durch den Verlust der HLA Klasse I Expression und/oder einer fehlerhaften Antigenpräsentation entgegenzuwirken.

• REVEAL: Unraveling molecular mechanisms of primary and secondary resistance against systemic treatment in metastatic colorectal cancer  (2014 – 2018) - Prof. Reinhold Schäfer
• PDAC: Molecular mechanisms behind the development of therapy resistance in pancreatic cancer (2016 – 2018) - Prof. Ulrich Keilholz
• Targeting MYC: Identification of the promising drugs/combinations for therapeutic targeting of MYC (2017 – 2019) -  Prof. Angelika Eggert
• Translation in ALL: Novel treatment options for acute lymphocytic leukemia (2017 – 2019)   - Prof. Claudia Baldus / PD Cornelia Eckert 
• EPIC-G8:  DNA methylation profiles of triple negative breast cancer patients from the GeparOcto (G8) study (2019 – 2020) for response prediction to chemotherapy - Prof. David Capper